Los investigadores descubren que la plasticidad celular y la inflamación impulsan la vía de señalización del fármaco de cobre

La inflamación es la respuesta protectora del cuerpo a los estímulos externos nocivos, lo que activa los mecanismos de defensa y reparación del tejido del huésped. Sin embargo, una respuesta inflamatoria excesiva provoca lesiones tisulares y puede provocar insuficiencia orgánica.

Sin embargo, existe una escasez de medicamentos efectivos para tratar infecciones graves, lo que exige innovaciones terapéuticas.

estancia: Descubrimiento de una vía de señalización de cobre compatible con fármacos que conduce a la plasticidad celular y la inflamación. Haber de imagen: ALIOUI MA/Shutterstock

antecedentes

Los macrófagos son mediadores inflamatorios que intervienen en la reparación de tejidos y actúan como mecanismos de defensa contra patógenos. Los macrófagos inflamatorios muestran una mayor expresión de CD44. CD44 es un marcador de superficie celular eficaz para resolver la inflamación pulmonar; Su deficiencia puede provocar que el ácido hialurónico se acumule en los pulmones.

El ácido hialurónico (HA) estimula la expresión celular proinflamatoria en los macrófagos alveolares. CD44, que se expresa en respuesta a las células inmunitarias activadas, actúa como un transportador de metales que mejora la absorción de cobre.

estudiando

Se publicó un estudio en bioRxiv* servidor de preimpresión Se han identificado los mecanismos que regulan la resiliencia de las células inmunes para el desarrollo de nuevas terapias.

Aquí, se estudiaron la captación de cobre mitocondrial mediada por CD44 y sus consecuencias y se desarrolló un fármaco dirigido al cobre mitocondrial.

Se descubrió una vía de señalización de cobre que regula la resiliencia de los macrófagos hacia un estado inflamatorio.

los resultados

encontraron que CD44, un determinante de la superficie celular proinflamatorio, media la absorción de cobre y permite la activación de los macrófagos.

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El grupo mutable de cobre (II) está presente en las mitocondrias de las células inflamatorias, junto con una reacción química específica. El mantenimiento de la nicotinamida adenina dinucleótido oxidasa (NAD+) permite la programación epigenética y estimula la expresión de genes inflamatorios. Cuando los macrófagos se exponen a diversos patógenos, como bacterias y virus, este mecanismo entra en vigor.

Dado que la inflamación es común en una variedad de enfermedades, así como en algunos procesos fisiológicos, revelar y enfocarse en los mecanismos subyacentes a la activación celular y la plasticidad son esenciales para diseñar nuevas estrategias terapéuticas.

CD44 regula la plasticidad celular en ciertos tipos de células. El cobre juega un papel importante en la defensa inmunológica y protege contra las bacterias al promover la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Los resultados de este estudio revelaron que los niveles mitocondriales de cobre (II) se elevan durante la activación de los macrófagos, que pueden ser atacados con moléculas pequeñas.

Además, las mitocondrias de los macrófagos inflamatorios contienen niveles más altos de peróxido de hidrógeno. Aunque este sustrato antes se consideraba tóxico, la producción ampliada de peróxido de hidrógeno parece estar dirigida a regenerar el grupo NAD+ de NADH. Este mecanismo puede ser más conveniente que de nuevo Biosíntesis, en relación con los requerimientos energéticos de las células. Así, el peróxido de hidrógeno puede actuar como un metabolito funcional.

Se ha descrito una reacción química en la que el cobre (II) activa el peróxido de hidrógeno; Esto permite la reducción del metabolito. Al otro lado de NADH para producir NAD+. Se ha sugerido que el complejo I de la cadena de transporte de electrones (ETC), que alberga el sitio de unión de NADH, junto con un residuo de histidina que contiene imidazol cerca del mononucleótido de flavina (FMN), ayuda a reducir el peróxido de hidrógeno.

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La identificación de varias desmetilasas y acetiltransferasas dependientes de hierro sugiere un mecanismo genético común subyacente a la activación de los macrófagos.

Además, se encontró que la reacción catalizada por cobre es posible sin efecto enzimático. Los imidazoles, que se encuentran en las proteínas mitocondriales, se unen al cobre (II) y pueden catalizar esta reacción. Sin embargo, cuando el cobre es escaso o está ausente, el NADH y el peróxido de hidrógeno resultan de subproductos de la oxidación. Por lo tanto, el cobre (II) previene la degradación de NADH y ayuda a mantener el ciclo redox de NAD (H).

Lo mismo ocurre con la reacción del esmalte a la dimetildioxirina, que produce epóxidos altamente reactivos. Los hidrolizados de epóxido se encuentran en las mitocondrias de las células de mamíferos.

Curiosamente, se han detectado hidrolizados de epóxido en las mitocondrias de células de mamíferos. Estos evitan la acumulación de especies químicamente reactivas y, por lo tanto, evitan los subproductos de la alquilación. El residuo de imidazol en la mitocondria cataliza la reacción de cobre (II)-γ, lo que indica la posibilidad de un proceso mediado por enzimas.

Se infirió que la inflamación aguda se asemeja a una enfermedad metabólica y puede atenuarse modulando la flexibilidad celular al dirigirse al cobre mitocondrial (II).

La metformina es conocida por su amplia acción antiinflamatoria y ahora se está probando sus propiedades antienvejecimiento. La principal desventaja de este medicamento es la baja potencia y, por lo tanto, se requiere una dosis alta. Otros derivados de biguanida mostraron una mejor eficacia, por ejemplo, LCC-12. Estas alternativas podrían hacer posible la mejora clínica y biológica y la caracterización de esta clase de fármacos.

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Conclusión

Los resultados demuestran cómo el cobre juega un papel central en la regulación de la plasticidad celular y revelan una nueva estrategia terapéutica que utiliza la modificación y purificación de los estados celulares epigenéticos.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están sujetos a revisión por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.

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