El marco de lectura abierto 7a del sarbecovirus suprime la presentación del antígeno MHC

En un artículo reciente publicado en bioRxiv* Servidor de preimpresión, los investigadores muestran que el marco de lectura abierto 7a (ORF7a) causado por Sarpicvirus afecta la presentación de antígenos a través del complejo principal de histocompatibilidad de clase 1 (MHC-I) en los huéspedes.

estancia: Inhibición de la presentación de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad por sarbovirus ORF7a. Haber de imagen: Andrii Yarovsky/Shutterstock

antecedentes

Los virus utilizan varias técnicas para contrarrestar o evadir las respuestas inmunitarias para replicarse y reproducirse en una población huésped que exhibe un estado inmunitario hostil. Los estudios han demostrado que un miembro de Sarpicovirus, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), se opone a la respuesta inmunitaria innata a través de proteínas virales y evade la inmunidad humoral a través de diferencias en los epítopos de neutralización de proteínas de pico (S).

Además, muchos virus deprimen la superficie celular del complejo MHC-I que generalmente presenta péptidos virales hacia las células T citotóxicas CD8+. Los virus que causan una infección persistente utilizan diferentes métodos para eliminar el MHC I de las superficies de las células infectadas. Por otro lado, los virus asociados con infecciones agudas a corto plazo rara vez provocan una regulación a la baja del MHC-I.

Curiosamente, el genoma del SARS-CoV-2 de ~30 kb contiene envoltura (E), membrana (M), nucleocápside (N) y proteínas estructurales S, y de 1 a 16 proteínas no estructurales (nsp 1 a 16) y varias extensiones de ORF tales como ORF3a, ORF7a, ORF6, ORF10, ORF8, ORF10, ORF3b y ORF9c. Investigaciones anteriores sobre las interacciones proteína-proteína del huésped CoV indicaron que diferentes proteínas virales (ORF3b, ORF3a, ORF8, ORF7a, nsp4 y M) interactúan con proteínas del huésped enriquecidas en el Golgi o el retículo endoplásmico (ER). Estos fueron los orgánulos donde los péptidos virales se empaquetan en partículas MHC-I y se transportan a la superficie celular para su presentación a las células CD8+ T. Además, se ha informado que el SARS-CoV-2 ORF8 reduce la expresión de MHC-I en la superficie celular infectada.

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sobre estudiar

El estudio actual reveló procesos biológicos asociados con proteínas virales individuales del SARS-CoV-2. Para generar cada ORF viral de SARS-CoV-2, los investigadores utilizaron pSCRPSY, un vector del virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) basado en lentivirus. El equipo validó la regulación a la baja de MHC-1 por el SARS-CoV-2 utilizando un anticuerpo separado que era característico del antígeno leucocitario humano A (HLA-A HC). Descubrieron cómo ORF7a puede reducir el título de MHC-I en la superficie celular.

Además, los investigadores analizaron si las proteínas ORF7a de un grupo de CoV asociados al SARS (SARSrCoV), incluidos HKU3-1, BM48-31, Rs672, Rf1, ZXC21, RaTG13 y ZC45, podrían reducir los títulos de MHC-I de la superficie celular. comparable al SARS-CoV-2. Se generaron seis vectores químicos que expresan SARS-CoV-2/SARS-CoV ORF7a para explorar índices de la capacidad diferencial para modular las concentraciones de MHC-I en la superficie celular. El equipo internalizó MHC-I HC en células que albergaban ORF7a para probar si las proteínas ORF7a podían unirse físicamente a MHC-I.

Las células 293T se modificaron para expresar la proteína del antígeno del grupo (Gag) del VIH-1, HLA-A11 y la proteína ORF7a para evaluar si el SARS-CoV-2 ORF7a podría limitar la presentación del antígeno. Además, los autores analizaron a fondo cómo ORF7a afecta el transporte de MHC-I a través de la vía secretora y la presentación de antígenos de superficie celular.

consecuencias

Los investigadores no encontraron que la proteína ORF8 del SARS-CoV-2 condujera a la regulación a la baja del MHC-I, a diferencia de informes anteriores. Por el contrario, descubrieron que (ORF7a) redujo las concentraciones de MHC-I en la superficie celular casi cinco veces. Los autores concluyeron que el ORF7a del SARS-CoV-2 evita que el MHC-I llegue a la superficie celular a través de la vía secretora. Sin embargo, incluso sin ORF7a, el título de MHC-I de superficie disminuyó en las células infectadas con SARS-CoV-2, lo que implica que el SARS-CoV-2 usa vías adicionales para regular a la baja el MHC-I y reducir la visibilidad de la interacción con las células T CD8+.

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La capacidad de las proteínas ORF7a de diversos sarcovirus para provocar una regulación a la baja de MHC-I varió. Las proteínas ORF7a de Rf1, RaTG13, ZXC21 y ZC45 redujeron los niveles de superficie de MHC-I, pero no los de HKU3-1, Rs672 o BM48-31 ORF7. Además, a diferencia del SARS-CoV-2, la proteína ORF7a específica del SARS-CoV no mostró una función reguladora del MHC-I, a pesar de codificar el 85 % de los aminoácidos idénticos al ORF7a del SARS-CoV-2.

La capacidad diferencial para regular el MHC-I del virus Sarbic estuvo mediada por un único aminoácido en la posición 59 (treonina (T)/fenilalanina (F)). El equipo también descubrió que variaba entre las proteínas virales ORF7a. SARS-CoV-2 ORF7a se unió físicamente a MHC-I HC, lo que impidió que el antígeno expresado se presentara a las células CD8 + T. ORF7a, en particular, impidió el ensamblaje del complejo de carga de péptidos MHC-I, lo que resultó en la retención de MHC- Yo dentro de urgencias. Debido a que la capacidad de las proteínas ORF7a para actuar de esta manera varía, pueden afectar la propagación y retención del sarpavirus en humanos, especialmente en aquellos con inmunidad inducida por vacunas o infecciones.

En general, los datos del estudio mostraron que el SARS-CoV-2 ORF7a podría afectar la presentación del antígeno al evitar el ensamblaje del complejo de carga del péptido MHC-I e inducir la retención del MHC-I en la sala de emergencias. Curiosamente, la capacidad de las proteínas ORF7a de Sarpkovirus para causar una regulación negativa variable del MHC-I. La capacidad diferencial para provocar la regulación a la baja de MHC-I estuvo regida por un solo aminoácido distinto entre las proteínas del sarcovirus ORF7a.

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*Nota IMPORTANTE

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están sujetos a revisión por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.

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