Efecto de las mutaciones grupales en la función de elevación de SARS-CoV-2 Omicron ارتفاع

En un estudio reciente publicado en bioRxiv* Servidor de preimpresión Los investigadores exploran las características de las mutaciones estafilocócicas Omicron BA.1 del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

estancia: El análisis de selección identifica cambios mutacionales de grupos inusuales en la cepa BA.1 de Omicron que probablemente afecten la función de Spike.. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock

antecedentes

En comparación con la cepa Wuhan SARS-CoV-2, la subcepa Omicron BA.1 tiene 30 mutaciones no sinónimas en la región del gen (S) y 13 mutaciones rara vez vistas en otras secuencias de SARS-CoV-2. Estas mutaciones en el gen S de las tres regiones del grupo de SARS-CoV-2 BA.1 afectan las interacciones de S con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), la preparación de la S para la fusión de membranas, las interacciones entre las subunidades del trímero S y la preparación de las subunidades para transformarse de formaciones desde abajo hacia arriba.

Dado el rápido aumento en el número de casos de Omicron, es fundamental comprender la complejidad y la adaptación de las mutaciones en el gen S a la variante de Omicron. Además, también es importante determinar la causa de las primeras etapas no descubiertas del ensamblaje de Omicron, a pesar de los esfuerzos de monitoreo genómico global.

estudiando

En este estudio, los investigadores exploraron oportunidades para predecir mutaciones en omicrones antes de que aparezcan en función de la escasez de las 13 mutaciones en la secuencia intrapaciente y los patrones de selección en los sitios de codones donde evolucionan las mutaciones en el SARS-CoV-2 y otras mutaciones relacionadas. . virus El equipo demostró además las interacciones y adaptaciones a las mutaciones del gen S entre las tres regiones del grupo de Omicron.

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los resultados

Los resultados indicaron que las mutaciones del gen S en Omicron BA.1 son responsables de la adaptación viral. La variante de Omicron tiene una selección positiva en 16 sitios de codones donde se produjeron mutaciones en una fracción de 0,53 en comparación con una fracción de 0,14 en los datos genómicos del SARS-CoV-2 antes del descubrimiento de Omicron.

La mutación Omicron BA.1 en 14 codones S no mostró evidencia de selección ni evidencia de selección negativa, lo cual era raro en las secuencias SARS-CoV-2 investigadas previamente. Sin embargo, estas mutaciones no se observan comúnmente en los conjuntos de datos de secuenciación de pacientes con frecuencias alélicas cercanas al consenso. Por sí sola, ninguna de las 14 mutaciones BA.1 en el codón S confirió ninguna ventaja al SARS-CoV-2.

En el clado nCoV que contenía virus Sarpic muy similares al SARS-CoV-2, de los 44 sitios de codones, uno tenía selección positiva y 26 sitios evolucionaban bajo selección negativa. Los ocho sitios del grupo: el primer sitio del grupo S/373, S/339, S/375, el segundo grupo S/505 y los tres sitios del grupo S/856, S/981, S/969 y S/764: estaban bajo selección negativa en los virus del clado nCoV, el estado de aminoácidos codificados de Wuhan-Hu-1 se ve favorecido en todos los loci.

Además, dos de los cinco loci restantes del grupo, S/371 y S/954, no estaban sujetos a selección negativa en el clado nCoV y codificaban el estado de aminoácidos de Wuhan-Hu-1 en todos los Sarpicvirus. El grupo con dos sitios, S/498, S/493 y S/496, varió significativamente en el subgénero de Sarpicovirus.

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La selección positiva se asoció con cambios concurrentes en los codones S/505H y S/493R, y mostraron una aptitud viral combinada más alta que los efectos individuales denominados epistasis positiva. Durante la coexistencia de mutaciones en el primer, segundo y tercer sitio del bloque, interactúan entre sí y se vuelven adaptativos. La coevolución se detectó en seis pares de los tres loci de grupo en la secuencia del gen S anotada 135.247 BA.1.

Las mutaciones de S en las tres regiones del grupo responsables de la fusión de la membrana indican que la maquinaria de fusión de la membrana se modificó en BA.1 S. Además, las mutaciones en el grupo I y las dos regiones del grupo de BA.1 contribuyen a cambios en la interacción de S con humanos. y animales ACE2.

La presencia de solo tres linajes distintos de Omicron respalda la hipótesis del fracaso de la vigilancia, es decir, el ancestro de Omicron pudo haber existido durante su evolución prolongada en una región con poco control genético o acceso deficiente a la atención médica.

Se observaron varios casos de reversión de mutaciones en las tres regiones del grupo de la cepa Omicron BA.1. Sin embargo, el número de mutaciones inversas en el gen S en las tres regiones del grupo de BA.1 no fue mayor que en los otros sitios de mutación determinantes del linaje BA.1.

Conclusiones

El estudio destacó la preocupante presencia de mutaciones que interactúan epistáticamente en las tres regiones del grupo de la subcepa SARS-CoV-2 BA.1. La aparición de Omicron fue una sorpresa debido a la minimización del potencial evolutivo del SARS-CoV-2.

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Además, el equilibrio de varias compensaciones de aptitud es evidente en la evolución de la subcepa Omicron BA.1 del SARS-CoV-2, como las compensaciones entre el escape inmunológico y la afinidad por ACE2 y entre los trópicos preferidos de las células en las regiones inferior y inferior. vías respiratorias superiores. Sin embargo, las mutaciones en la subcepa BA.1 compensan estas compensaciones, lo que resulta en una disminución de la gravedad de la enfermedad por SARS-CoV-2 en humanos. Además, los autores advierten que esta disminución en la gravedad de la enfermedad puede no estar necesariamente asociada con los VOC que dejan BA.1.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están sujetos a revisión por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica/comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.

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